Recenzia articolelor despre sindromul Lynch 2023 – Partea 3 – Carcinoame endometriale și ovariene – corelații anatomo-clinice

Epidemiologia cancerelor ginecologice asociate sindromului Lynch a reprezentat si in 2023 un important subiect de interes. Review-uri complexe ale sindroamelor oncogenetice care impactează sfera ginecologica, genele  BRCA și cele asociate sindromului Lynch au fost și în 2023, și au servit drept calapod pentru sinteza celor mai fierbinți noutăți din domeniu.

Caracteristici tipice ale CARCINOAMELOR ENDOMETRIALE (CE) din sindrom Lynch:

  • Aproximativ 5% dintre neoplaziile endometriale sunt asociate cu o predispoziție geneticǎ, iar 2-3% dintre acestea sunt cauzate de variante patogene ale MMR. Incidența crește semnificativ, pânǎ la 13%  în populații selecționate (pe criterii clinice, a antecedentelor personale şi heredocolaterale patologice).
  • Histologie endometrioidǎ, slab diferențiate sau nediferențiate
  • Localizare în jumatatea inferioarǎ a uterului
  • Bogat infiltrat limfocitar (>40 TIL/10HPF) cu numeroase limfocite CD8+, CD45RO+ și PD1+ în frontul de invazie
  • Heterogenitate morfo-fenotipicǎ
  • Prezența invaziei limfo-vasculare
  • Prezența invaziei miometriale profunde, frecvent cu pattern MELF (microchistic, elongat și fragmentat)
  • Asociate frecvent cu cancere ovariene sincrone
  • Vârsta tânǎrǎ, frecvent premenopauzalǎ (media 45-55 ani cu o plaja de variabilitate care începe în decada a doua)
  • IMC scǎzut
  • 58% nu prezintǎ histologie sugestivǎ pentru asocierea cu sindromul Lynch!

Testarea IHC:

MMRd=20-30% din totalul carcinoamelor endometriale cu implicatii prognostice remarcabile:

  • Prognostic intermediar-favorabil, indiferent de histotip
  • 10-30% din acestea sunt asociate cu o variantǎ patogenǎ caracteristicǎ sindromului Lynch
  • MMRd prin hipermetilarea promotorului au un prognostic infaust comparativ cu MMRd pe seama sindromului Lynch

Un studiu din USA, desfășurat în 7 centre universitare, care a analizat expresia MMR în glandele non-neoplazice colonice și endometriale a concluzionat ca un deficit de expresie în glandele indemne, atât de endometru cat și de colon, trebuie să ridice suspiciunea înaltă pentru un sindrom Lynch, întrucât aceste aspecte sunt excepționale pentru pacienții fără variante patogene caracteristice.

Aceleași concluzii le-a furnizat și un studiu pe un lot format din 34 de paciente confirmate cu sindrom Lynch și 38 de paciente fǎra sindrom Lynch care a analizat expresia IHC a MMR în glande benigne prelevate prin quretaj biopsic; Rezultatele studiului sunt urmatoarele:

Un alt studiu efectuat în Ann Arbor, Michigan, (diagnosticul „familiei G”) a analizat din punct de vedere clinico-patologic și genomic 285 de cancerele endometriale. S-au testat IHC pentru MMR și s-au comparat aspecte clinice și genomice cancerele  MMRd vs cancerele  MMRp. Rezultatul a fost ca pierderea subclonala a MMR (MMRd) s-a întâlnit în:

  • 3 CE endometrioide std FIGO cu pierdere sublclonala MMR din care 1 a fost MLH1/PMS2-; unul a fost prin hipermetilarea promotorului MLH1 și al treilea nu asocia mutatii ale genelor MMR
  • PMS2- pentru un CE endoemtrioid std FIGO 3 și mutatii ale PMS2 și MSH6
  • Carcinoame dediferentiate cu MSH2/MSH6-  și variante patogene ale MSH6
  • Recurențele au apărut pe parcursul celor 44 de luni de urmărire la 1 pacienta cu CE MMRp, FIGO1 și la pac cu carcinom dediferențiat; celelalte 4 ramând disease free

Concluzia studiului este ca pierderea subclonala a MMR poate apărea și în variante patogene caracteristice sindromului Lynch dar și în CE cu mutații ale POLE și este expresia unor alterări genetice complexe care poate avea implicații terapeutice.

Un studiu efectuat pe 218 cancere endometriale  a probat sensibilitatea testării MMRd într-o varianta simplificata, utilizând doar 2 markeri, respectiv MSH6 și PMS2, pentru screening-ul sindromului Lynch în cancerele ginecologice și a concluzionat ca este o strategie viabilǎ de screening.

Un alt studiu care a avut ca resort importanta profilului molecular al CE în lumina aspunsului terapeutic la imunoterapie precum și a prognosticului inca incert pentru cancerele endometriale MMRd a comparat tumorile MMRp cu cele MMRd și influența celor din urmǎ asupra expresie p53 și L1CAM pe o perioadǎ de 54.5 luni. Concluziile acestuia sunt:

  • Nu s-au observat diferente intre CE MMRd și MMRp în ceea ce priveste BMI, varsta, stadiu FIGO, grad de diferentiere tumorala, dimensiune tumorala, profunzimea invaziei miometriale sau metastazele limfoganglionare
  • Carcinoamele MMRd au avut un histotip endometrioid majoritar (87.9% MMRd vs 75.5% MMRp)
  • Carcinoamele MMRd au prezentat invazie limfovasculara mai frecvent (27.2%) comparativ cu cele MMRp (16.9%)
  • Carcinoamele MMRd au înregistrat mai putine recurențe
  • Nu s-au observat diferențe în termen de invazie limfo-ganglionara și nici de supraviețuire
  • Carcinoamele MLH2/MSH6- , comparativ cu cele MLH1/MSH6-, au fost diagnosticate în stadii FIGO precoce, au avut dimensiuni mai mici și au avut cu 50% mai puținǎ invazie miometriala, invazie limfovasculara și metastaze limfoganglionare
  • Expresia p53 și L1CAM a fost frecventǎ pentru carcinoamele MMRp, corelându-se cu prognostic mai prost doar pentru carcinoamele non-endometrioide, std FIGO III sau IV
  • Pentru CE MMRd doar invazia miometrului și dimensiunea tumoralǎ s-au corelat cu metastazele limfoganglionare
  • CE MMRd au avut perioade mai lungi de recurence-free, însǎ nu au înregistrat diferențe comparativ cu CE MMRp în termeni de supraviețuire
  • CONCLUZIE: statusul MMR servește drept marker al sindromului Lynch, iar un număr semnificativ din acestea sunt candidate pentru imunoterapie.

Testarea MSI prin PCR în cancere endometriale:

Sensibilitatea testarii MSI în CE prin electroforeza capilara fost evaluata într-un studiu comparativ cu tehnica IHC din blocurile de parafina într-un studiu derulat pe 333 de CE, derulat în China. Testarea IHC a identificat dMMR în 25.2% din CE; testarea PCR a identificat statusul MSI-H în  24% din cazuri, având un nivel de concordanta f inalt, de 98.8%. Majoritatea pacientelor  testate au fost <60 ani.

Comparativ cu testarea IHC, testarea MSI prin PCR a demonstrat a fi eficientă și într-un studiu efectuat pe 174 de paciente cu CE, arătând concordante de 95%.

Rezultatele discordante intre testarea MSI și MMR a fost evaluata intr-un studiu din  Ohio pe un lot de 666 de CE care au fost testate IHC (MMR), PCR (MSI) și hipermetilarea promotorului. Cazuri selectionate au fost testate NGS iar în cazurile metastatice sau în recidive expresia MMR a fost reevaluata. Rezultatele studiului au fost următoarele:

  •  Testarea PCR a identificat 27.3% MSI
  • Testarea IHC a identificat 25.1% MMRd
  • Rezultate discordante pentru 3.8% din cazuri
  • Analiza cazurilor discordante a decelat cazuri sublclonale sau heterogene. 38.9% din acestea au avut recidive, comparativ cu 16.7% din cancerele MMRd, respectiv 9% în cazurile MMRp. Toate cazurile discordante au avut expresie modificata a MMR în testul analizat din recidive sau metastaze. 
  • În concluzie, raportarea MMR ca intactǎ sau deficitarǎ, fǎrǎ raportarea sublconalǎ sau a expresiei heterogene este incompletǎ și conduce la pierderea oportunitǎții aplicǎrii unor terapii moleculare țintite.

Conform unui studiu în care au fost incluse 85 de paciente, testarea moleculara care combina testarea MMR și p53 în toate cazurile nou diagnosticate cu analiza POLE pentru cazurile non-low risk disease este fezabila și nu prelungește timpul necesar deciziei terapeutice.

Testarea NGS în cancerele endometriale (CE):

Identificǎ într-un studiu multicentric, retrospectiv și de cohorta desfaşurat în Cehia, care cuprinde 527 de paciente cu carcinom endometrial, pentru 11% din cazuri variante patogene ale genelor asociate cu predispoziția de a dezvolta cancere ginecologice. Pacientele care au criterii clinice de sindrom Lynch au de 5 ori mai mari șanse de a purta o varianta patogena comparativ cu pacientele care nu întrunesc criteriile clinice. Prezența unei variante patogene asociatǎ sindromului Lynch creşte de 20 de ori posibilitatea apariției unui cancer endometrial comparativ cu pacientele care nu au o variantǎ patogenǎ predispozantǎ spre cancere.

  • 28.3% dintre pacientele la care s-a identificat o variantǎ patogenǎ nu îndeplinesc condițiile testării genetice
  • Apariția unui CE ca tumorǎ metacronǎ sau sincronǎ sau prezența unui CE la paciente în a cǎror familie existǎ un istoric oncologic ar trebui testate genetic

Un alt studiu din USA semnalizează cǎ aproximativ 15% din pacientele care întrunesc criteriile unei boli oncogenetice nu beneficiază de diagnostic genetic, și sugerează testarea geneticǎ universalǎ în cancerele endometriale.

Un studiu din Brazilia accentuează importanta culegerii datelor referitoare la antecedentele heredocoalterale;Mijloace inovative de diagnostic molecular și genetic:

Mijloace inovative de diagnostic molecular și genetic:

  • Testarea NOGGO (Societǎții NE Germane de ginecologie oncologica) a scorului de instavilitate genomica (GIS) prin NGS precizează cǎ Identificarea mutațiilor acționabile terapeutic generează un interes important pentru testarea și identificarea precoce a acestora. NOGGO propune un scor de instabilitate genomică calculat în funcție de numarul de copii ale alelelor specifice și 3 măsurători ale deficientelor de reparare omoloage (homologous repair deficiency), respectiv % de pierdere a heterozigozitatii; % copii alterate și % de copii telomerice alterate. 
  • Testarea hs-MSI în cancerele endometriale (CE) a fost analizata într-un studiu din Spania care și-a propus analiza eficienței testării high-sensitive MSI (hs-MSI), scor calculat în urma analizei procentului de markeri instabili, demonstrat a fi util în diagnosticul CMMDR încǎ din 2020 în analiza aspiratelor endometriale pentru a individualiza screeningul ginecologic la pacinentele purtatoare a unei variante patogene caracteristice sindrom Lynch. Studiul a analizat 93 de femei cu sindrom Lynch, 25 de CE sporadice (9 MMRp și 16 MMRd) și 30 de leziuni benigne. Testarea hs-MSI s-a realizat pentru 67 de aspirate ale pacientelor cu sindrom Lynch, CE și control. A fost evaluata expresia proteinelor MMR, PTEN, ARID1A și PAX2.  Scoruri inalte ale hs-MSI au fost identificate la toate aspiratele din CE MMRd (3 cazuri cu sindrom Lynch, 16 sporadice) și a fost negativ în toate cazurile MMRp. Scoruri pozitive ale hs-MSI s-au observat și în aspiratele pacientelor cu sindrom Lynch și hiperplazii complexe dar și la 20% din aspiratele endometrelor indeme dpdv histopatologic. În dinamica, scorul hs-MSI a crscut pana la de 5 ori pe parcursul urmaririi pacientelor cu sindrom Lynch și a scazut în urma terapiei progesteronice. La pacientele cu sindrom Lynch, hs-MSI a fost decelat în aspiratele endometriale din leziuni premaligne și maligne dar și din endometrul indemn, corelându-se cu expresia MMRd.

Caracteristici tipice ale CARCINOAMELOR OVARIENE (CO) din sindrom Lynch:

  • Aproximativ 20% din cancerele ovariene au ca substrat o predispoziție geneticǎ; între care 65% sunt cauzate de mutații ale genelor BRCA iar 1-=15% de mutații specifice sindromului Lynch.
  • Sunt caracterizate de o mortalitate mai mare comparativ cu carcinoamele endometriale
  • Aproximativ 80% din cancerele ovariene asociate sindromului Lynch sunt diagnosticate în stadiul I-II
  • Dpdv HP – non-seroase; majoritatea au trasaturi endometrioide
  • Au rate de supraviețuire mai buna comparativ cu cele neasociate sindromului Lynch

Un studiu din Taiwan care isi propune predicția efectului terapeutic al Bevacizumab în carcinoamele ovariene , deoarece s-a observat o corelare pozitivǎ între statului MSI și angiogenezǎ, propune o metodǎ de identificare a statusului MSI direct din imaginile de Histopat utilizând MSH6 sau MSH2.

Un alt studiu, tot din Taiwan, care a urmărit expresia MMR în leziunile de endometrioză a constat ca endometrioza ovariana cu MMRd poate progresa spre carcinom ovarian endometrioid la femeile cu sindrom Lynch. 

Screening-ul și profilaxia chirurgicala în cancerele ginecologice (endometriale și ovariene) asociate sindromului Lynch

  • Sunt importante pentru ca riscul pacientelor cu sindrom Lynch de a dezvolta un cancer endometrial pe parcursul vieții este de 
    • 19-71% pentru cancerele endometriale și de
    • 3-14% pentru cancerele ovariene
  • nu au demonstrat beneficii daca sunt aplicate la femeile sub 40 ani, indiferent de mutație
  • anexectomia bilateralǎ nu a demonstrat beneficii pentru prevenția carcinomului ovarian la pacientele cu mutații ale MSH6 și PMS2
  • chirurgia minim invazivǎ este preferabilǎ oridecateori anatomia locoregionalǎ o permite
  • conform consensului internațional al grupului Manchester, pacientele cu anexectomie și histerectomie profilacticǎ pot primi terapie hormonalǎ de substituție, de preferat cu administrare transdermica, pâna la vârsta de 51 de ani
  • grupul ESGO-ESTRO-ESP 2021 recomandǎ screeningul să inceapǎ de la 35 de ani prin ecografie trasvaginala și biopsie endometrialǎ bianualǎ

Chemopreventia

  • contraceptivele orale sau progesteronul, numǎrul crescut de sarcini, vârsta înaintatǎ a primei și a ultimei sarcini au fost corelate cu o scădere a riscului de neoplazii ginecologice la pacientele cu sindrom Lynch
  • vaccinarea – încǎ în studii, cu rezultate de etapa promițǎtoare

Prognostic

  • dacǎ este necesar un tratament sistemic neoadjuvant, chimio- sau radio-terapic, se utilizează recomandările internaționale care folosesc de primǎ intenție sărurile de platina
  • pentru cancerele asociate sindromului Lynch care nu rǎspund la prima linie de tratament se poate opta pentru un tratament specific, ținând cont de remarcabila lor imunogenitate care le face targetabile prin imunoterapie

Awerness științific s-a făcut și în 2023, prin studii de tip review care accentueazǎ

  • importanța extinderii screening-ului universal al cancerelor ginecologice; a aplicǎrii mǎsurilor de supraveghere recomandate de societǎțile americane și europene de profil (NCCN respectiv ESGO/ESTRO/ESP)
  • aplicarea mijloacelor de screening particularizat în funcție de gena incriminatǎ, conform recomandǎrilor NCCN, în vederea personalizǎrii mijloacelor de management al pacientelor cu sindrom Lynch
  • sublinierea celor mai recente recomandări din literatura de specialitate care să ajute clinicienii care întalnesc cancere de endometru și ovar să identifice și să urmǎreascǎ mai bine pacientele cu sindrom Lynch.
  • Raportări de cazuri subliniază importanta diagnosticului precoce și a screening-ului pentru identificarea în stadii curabile a malignitatilor la care acesti pacienți sunt predispuși (mai multe raportări de caz sunt disponibile în prima parte a recenziei)

Acest articol este avizat și aprobat spre publicare de către Comitetul Științific al Societății Romane de Sindrom Lynch reprezentat pentru aceasta secțiune prin:

  • Prof Univ Dr Maria Sajin
  • Prof Univ Dr Monica Cîrstoiu
  • Prof Univ Dr Simona Stolnicu
  • Prof Univ Dr Rodica Anghel
  • Prof Univ Dr Maria Puiu
  • Prof Univ Dr Octav Ginghina
  • Prof Univ Dr Șerban Negru
  • Conf Univ Dr George Pariza
  • Conf Univ Dr Monica Licu
  • Conf Univ Dr Roxana Bohîlțea
  • Șef Lucrări Dr Raluca Mititelu
  • Dr Florina Nedelea – Certificare Europeana în Genetica medicală și Genomica (EGMGG)
  • Dr Oana Stanciulea – Cercetător Științific

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *