Recenzia articolelor despre sindromul Lynch 2023 – Partea 2 – Ghiduri internaționale, recomandări de consens internațional, protocoale; declarații ale experților internaționali

·      Mortality by age, gene and gender in carriers of pathogenic mismatch repair gene variants receiving surveillance for early cancer diagnosis and treatment: a report from the prospective Lynch syndrome database; 124 autori cu 103 afilieri mondiale arata ca: 

–       Pentru variantele patogene MSH2, MSH6 si PMS2, cancerele ginecologice sunt mai frecvente decât cele colorectale!
–       Mortalitatea este mica pentru cancerele endometriale, colonice și ovariene
–       Mortalitatea este crescuta pentru cancerele de pancres, SNC, biliare, uroteliale
–       Cancerul de prostată e mai frecvent întâlnit precoce la purtătorii VP MSH2
–       Majoritatea deceselor sunt cauzate de cancere non-colorectale pentru pacienții cu sindrom Lynch care urmeaza screening-ul colonoscopic

·      Dominantly inherited micro-satellite instable cancer – the four Lynch syndromes – an EHTG, PLSD position statement;  62 afilieri internaționale

Recunoașterea cancerelor cu instabilitate microsatelitara, rezultate în umra uneo variante patogene în una din cele 4 gene – MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 – a schimbat paradigma de intelegere a carcinogenezei. Fiecare din cele 4 gene are un mod particular de manifestare, generând de fapt, 4 sindroame Lynch, în care se recunoaște un echilibru dinamic între 2 efecte stocastice: pe de o parte celulele anormale de care este responsabila instabilitatea microsatelitară, iar pe de alta parte, capacitatea sistemului imun adaptativ al gazdei de a le elimina. Supravegherea colonoscopica, prevenția cu aspirină și imunoterapia reprezintă pași majori în avansul medicinei personalizate de precizie pentru prevenirea și vindecarea cancerului MSI

PLSD (Prospective Lynch Syndrome Database) a analizat prospectiv, din considerente etice (nu se putea refuza pacienților accesul la programele de screening) efectele intervențiilor specifice recomandate pacienților cu sindrom Lynch, defalcând informațiile în funcție de mutația incriminata. Rezultatele studiului au fost:

1.     Colonoscopia și incidenta cancerului colorectal: Incidenta CCR a pacienților cu sindrom Lynch care se urmăreau colonoscopic regulat 

  • –       a crescut pentru pacienții cu MLH1 și MSH2 patogen
  • –       nu s-a redus pentru pacienții cu MSH6
  • –       s-a redus însă nesemnificativ pentru pacienții cu PMS <50 ani

2.     Penetranta și exprimare fenotipică:

  • –       cancerele de endometru, colon și ovar au apărut precoce la adulți
  • –       alte cancere au fost diagnosticate mai târziu, cel mai frecvent a pacienți supraviețuitori 
  • –       fiecare genă a avut particularități de penetranță și exprimare fenotipică

3.    Supraviețuirea după un diagnostic de cancer, în timpul urmăririi:

  • –       majoritatea cancerelor endometriale, ovariene și colonice decelate în programul de screening au fost vindecate
  • –       mai târziu acești pacienți au dezvoltat cancere și în alte organe, ceea ce a impactat negativ supraviețuirea

1.     Sindromul MSH2 – Autozomal dominant, cu penetranta mare, predispune cu risc înalt în toate organele care sunt afectate prin sindroamele Lynch, cu debut precoce al cancerului în endometru/ovare și colon. Majoritatea purtătorilor supraviețuiesc acestor prime cancere după depistarea și tratamentul precoce. Cancerele din alte organe sunt cel mai adesea diagnosticate la supraviețuitorii cancerelor cu debut precoce și includ cancerele rectale, ale tractului urinar superior, de prostată și ale creierului. Majoritatea deceselor apar în urma cancerelor non-colorectale – endometru, tract urinar superior, prostata și creier

2.     Sindromul MLH1 – Autozomal dominant, cu penetranta mare, caracterizat de debutul precoce al manifestărilor fenotipice prin cancere de colon, endometru și ovare. Majoritatea pacienților supraviețuiesc primului cancer daca e diagnosticat precoce și tratat și încep un program de screening specific. Cancerele din alte organe sunt cel mai adesea diagnosticate la supraviețuitorii cancerelor cu debut precoce și includ cancerele rectale, gastrice, de intestin subțire, duct biliar și pancreas. Majoritatea deceselor apar în urma cancerelor non-colorectale – endometru, canal biliar și pancreas.

3.     Sindromul MSH6–  Autosomal dominant cu limitare de sex. Penetranța este mare la femei, dar scăzută la bărbați.

4.     Sindromul PMS2 – Autozomal dominant, penetranta scazuta; Purtătorii Path_PMS2 au o incidență ușor crescută a CCR și a cancerului endometrial la adulții tineri, cu incidenţă mai mare la vârste mai înaintate. Creșterea incidenței cancerului în alte organe nu este demonstrată.

Modificatori ai efectelor stocastice

  • –       Aspirina reduce incidenta cancerelor MSI, iar pe viitor probabil și vaccinurile anti-cancer vor reusi să faca acest lucru
  • –       Colonoscopia – deși nu scade incidența cancerelor, ci dimpotrivă, rolul sau este incontestabil în prevenția deceselor asociate cancerelor colorectale, obiectivul principal al acestei masuri de screening. O noua ipoteza a articolului este ca în LS sistemul imunitar ar putea elimina cancerele invazive

Concluziile articolului:

  • –       Creșterea supraviețuirii pentru cancerele de colon și endometru este semnificativa în urma diagnosticului precoce, și a permis supraviețuitorilor să experimenteze și alte cancere, în organe diferite de cele menționate mai sus. Cele din urma au un prognostic infaust, iar prevalenta MSI în alte cancere (decat colorectale și endoemtriale) nu a fost suficient studiata
  • –       Colonoscopia are ca principal obiectiv îmbunătățirea prognosticului în situația apariției unui cancer de colon, și nu scăderea incidentei acestor cancere
  • –       Sistemul imunitar al gazdei ar putea îndepărta cancerele MSI. Studii suplimentare sunt necesare

·      European Association of Urology Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: 2023 Update; 20 autori cu 17 afilieri multinaționale

Noutățile ghidului 2023 în ceea ce privește sindromul Lynch sunt următoarele:

  • Carcinoamele de tract urinar înalt (UTUC – urinary tract urothelial carcinoma) familiale/ereditare sunt în mare parte conexate sindromului Lynch, iar aceasta suspiciune poate începe de la anamneza pacientului, utilizând criteriile Amsterdam și Bethesda
  •  IHC a UTUC din sindromul Lynch arata pierderea MMR în 98% din cazuri -> recomandarea testării IHC a MMR în UTUC
  • Pacienții cu IHC dMMR trebuie îndrumați spre testare genetica pentru confirmarea sindromului Lynch (testare a mutației germinale) care va fi identificata în 5-9% din UTUC
  • În urma unui test genetic pozitiv, pacientul va fi evaluat clinic și pentru alte cancere asociate sindromului Lynch- colorectal, gastrointestinal, endometrial, ovarian, cutanat; va fi monitorizat și screenat conform recomandărilor specifice mutației decelate și se va recomanda consilierea genetica a familiei pacientului

Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Endorsement of College of American Pathologists Guideline; 

Colegiul Patologilor Americani (CAP) a dezvoltat un ghid privind testarea MMR si MSI pentru pacienții eligibili pentru imunoterapie.  ASCO are o politică și un set de proceduri pentru aprobarea ghidurilor de practică clinică care au fost dezvoltate de alte organizații profesionale.

Întrebarea pe care o adresează ghidul este: Care test identifica mai bine defectele de reparare ale ADN-ului (MMR – marca a sindromului Lynch)?

Recomandări:

  • 1.      Pentru pacienții cu CCR – testare IHC a MMR, testare PCR a MSI – preferate; testare NGS a MSI (dupa validare și confruntare cu tehnica IHC MMR sau PCR MSI)
  • 2.     Pentru pacienții cu cancer esofagian sau de intestin subțire – testare IHC a MMR sau PRC a MSI (recomandarea nu se adresează pacienților cu cancere esofagiene scuamoase)
  • 3.     Pentru pacientele cu carcinoame endometriale – testarea IHC a MMR e preferabila testarii MSI prin PCR
  • 4.     Pentru pacienții cu alte cancere decât cele de mai sus nu s-a stabilit metoda optima de testare
  • 5.     TMB nu este surogatul niciuneia din tehnicile de mai sus
  • 6.     Pacienții eligibili pentru imunoterapie în urma confirmării cu sindrom Lynch trebuie să fie notificați de către patolog clinicienilor

Delphi Initiative for Early-Onset Colorectal Cancer (DIRECt) International Management Guidelines

Grupul internațional multidisciplinar (DIRECt) alcătuit din 69 de experți a elaborat primele recomandări de consens evidence-based (consultarea a147 de articole in 7 arii de interes – diagnostic, factori de risc, genetica, patologie si oncologie, endoscopie, terapie sportivă si paleație) pentru cancerele colorectale apărute la tineri (EoCRC). Aceste recomandări sunt cuprinse in următoarele puncte:

Diagnostic:

  •  Cancerul colorectal al tinerilor este orice cancer colorectal diagnosticat mai devreme de 50 de ani – consens 91.7%
  • Semnele si simptomele care impun evaluarea unui posibil EoCRC: hematochezie, anemie feripriva inexplicabila, pierdere în greutate – consens 90.7%
  • Testul indicat pentru evaluarea semnelor și simptomelor de EoCRC este colonoscopia – consens 85.4% care 
  • Se recomanda a fi efectuata în primele 30 de zile de la adresarea simptomelor unui clinician – consens 86.5%).

Factori de risc pentru EoCRC

  •  Istoricul familial de cancer trebuie de rutina verificat pentru fiecare pacient – consens 89.2
  • Alți factori de risc – sexul masculin, rasa, etnie, obezitate, diabet, consum de alcool, hiperlipemie- nu au suficiente studii care să le justifice utilitatea în recomandarea de screening a EoCRC – consens 92.5%

Genetica EoCRC

  • Toți pacienții cu EoCRC se recomanda a le fi pusa la dispoziție testarea genetica multi-panel, iar în cazul identificării unei variante patogene, trebuie să beneficieze de consult genetic (consens 100%)
  • Testarea genetica se recomanda a fi efectuata inante de inceperea tratamentului, pentru a maximiza utilitatea clinica, insa nu ar trebui să intarzie tratamentul (consens 91.9%)
  • –       Genele care ar trebui să fie incluse în panelul de testare sunt APC, BMPR1A; EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, POLD1; POLE; PTEN; SMAD4; STK11 și TP53. Când sunt disponibile iar pretul nu le face prohibitive, se recomanda testarea adiacenta a: BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2 precum și a celor care sunt posibile dar au o prevalenta mica, respectiv BRIP1, BARD1; CDKN2A, CDH1, RAD51C și RAD51D. Genele care sunt asociate CRC sau polipozei sunt:AXN1, GREM1, MLH3, MSH3, MBD4, NTHL1, RNF45 și RPS20 – consens 97.1%
  • Scorurile de risc poligenic nu au fost validate pana în prezent, și deocamdată nu sunt recomandate utilizării clinice curente – consens 100%

Anatomia patologică și tratamentul oncologic al EoCRC

  •  Toate cancerele colorectale trebuie să fie evaluate fie prin IHC pt MMR fie prin PCR pentru MSI, de preferat înaintea începerii tratamentului ori a biopsiilor – consens 100%
  • Markerii necesari pentru tratamentul țintit al EoCRC  trebuie să includă MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 , KRAS, NRAS, BRAF, HER2 și NTRK – consens 96.3%
  • Tratamentul adjuvant postoperator (std II la risc înalt și std III) nu diferă de cel al cancerelor CRC aparute dupa 50 de ani – consens 97.1%
  • Rolul tratamentului neo-adjuvant sau sistemic în stadii local avansate nu diferă de cel al cancerelor CRC apărute după 50 de ani – consens 93.9%

Detecția endoscopica, diagnosticul și tratamentul EoCRC

  • Pentru îmbunătățirea capabilităților de detecție a EoCRC se recomanda ca modalitate standard de evaluare endoscopia de înaltă calitate, înaltă rezoluție cu lumina alba. Datele disponibile sunt insuficient elocvente pentru a recomanda de rutina utilizarea cromoendoscopiei virtuale sau a sistemelor AI – consens 96.4%
  • Standarde metrice pentru evaluarea calității endoscopiei nu sunt disponibile în prezent, însă alți KPI sunt încurajați a fi utilizați – consens 93.1
  • Înaintea intervenției chirurgicale pentru un EoCRC se recomandă evaluarea completă a colonului prin colonoscopie, care este preferabila colonografiei-CT. Dacă o colonoscopie completă nu se poate realiza preoperator, atunci aceasta se recomandă a fi efectuată în primele 5-6 luni post-operator – consens 96.7%
  • Tratamentul endoscopic al EoCRC T1 nu diferă de cel al cancerelor cu debut >50 ani – consens 97.1%
  • Urmărirea după tratament la pacienții cu EoCRC care nu au un sindrom genetic predispozant se face la 1-3 ani după tratamentul curativ, timp de minim 5 ani – consens 89.7%

Tratamentul EoCRC

  • Urmărirea după tratament la pacienții cu EoCRC care au un sindrom genetic predispozant se face conform recomandărilor sindromice
    • Tratamentul chirurgical al EoCRC standard este rezectia segmentala. Chirurgia extinsa pentru scaderea riscului de cancere metacrone se recomanda doar pacienților care au un risc înalt demonstrat pentru a le dezvolta – consens 96.8%
    • În prezenta unui factor de risc pentru CRC demonstrat, o rezecție colorectala extinsa ar trebui să fie recomandata conform ghidurilor specifice adresate sindromului respectiv, și adoptata în funcție de caracteristicile și preferințele pacienților – consens 87%
    • Pentru pacientele cu risc înalt asociat și cancerelor ginecologice poate fi luata în calcul și histerectomia cu anexectomie bilaterala profilactica în același timp operator cu colonoscopia, daca numărul de sarcini dorite a fost atins – consens 93.8%
  • Pacienții cu EoCRC trebuie să fie referiți către specialiști în medicina reproductiva înainte de începerea tratamentului pentru a discuta:
    • Impactul diagnosticului și tratamentului oncologic asupra fertilității
    • Opțiuni de prezervare a fertilității (transpoziție ovariana, crioprezervare)
    • Impactul sarcinii sau a menopauzei induse chirurgical în context oncologic
    • Prezentarea opțiunilor alternative de parenting (adopție/mama surogat) – consens 81.6%
  • Criteriile care ii fac pe pacienți să fie candidați pentru prezervarea fertilității sunt estimate în funcție de:
    • Riscul de gonadotoxicitate
    • Caracteristicile tratamentului propus
    • Caracteristicile pacienților
    • Stadiul bolii și gradul de severitate – consens 85.7%

Tratamentul suportiv în EoCRC

  • Managementul simptomatologiei induse de cancer la pacienții cu EoCRC se recomanda a fi manageritate conform recomandărilor ASCO și ESMO adresate populației generale cu CRC – consens 96.2%
    • Pacienții cu EoCRC pot resimți mai sever greața și voma induse de tratament comparativ cu pacienții cu CRC>50 ani, cu precădere daca sunt femei și au un BMI mic. Din acest motiv se recomanda tratamentul profilactic al acestor simptome – consens 100%
    • Pacienții cu EoCRC pot beneficia de programe personalizate de activitate fizica și nutriție, pentru menținerea și refacerea masei musculare – consens 88%
    • Pacienții cu EoCRC beneficiază în urma discuțiilor despre sănătate sexuala și disfuncțiile survenite în urma cancerului sau tratamentului. Consiliere psihologica sau psihosexuala ar trebui să fie oferită pentru a îmbunătăți funcția sexualaa și gradul de satisfacție – consens 91.3%
  • Programele de suport pentru pacienții cu EoCRC ar trebui să includă adiacent echipei multidisciplinare experți în prezervarea fertilității și psihologi

Cancer surveillance for transgender and gender diverse patients with Lynch syndrome: a practice resource of the Collaborative Group of the Americas on Inherited Gastrointestinal Cancer 

Ghidul endorsat de “collaborative group of the Americas on Inherited Gastrointestinal cancers” a apărut dintr-o nevoie de adaptare a furnizorilor de servicii medicale noilor curente sociale. Adresează imperativul unor standardizări in managementul sindromului Lynch in aceasta nișă sociala și schițează recomandări specifice transgenderilor (TGD) pentru screening, strategii de reducere a riscului și consiliere genetica, în lumina celor mai recente studii care arata ca aceasta categorie populațională nu este familiarizata cu cele mai comune programe de screening al cancerului de col uterin, mamar sau colorectal, în comparatie cu populatia cis -gender (CD) =(non-transgender). Acest articol adaptează programele de screening din ghidurile adresate CD particularităților TGD. Acest articol adaptează programele de screening din ghidurile adresate CD particularităților TGD.

Pentru pacienții transmasculin, adiacent tratamentelor hormonale, principalele proceduri chirurgicale de masculinizare includ mastectomia, histerectomia (cu sau fără salpingectomie și/sau ooforectomie concomitentă) și intervenții chirurgicale reconstructive, cum ar fi metoidioplastia sau faloplastia pentru a crea organe genitale congruente cu genul.

La pacientele transfeminine majoritatea obiectivelor se ating prin castrare chimica și administrare de estrogen/progesteron, însă procedurile chirurgicale pot include implanturi mamare și intervenții genitale reconstructive.

Puncte cheie:

  • Cancerele colorectale: utilizarea colonului sigmoid pentru crearea neovaginală este contraindicată la pacienții cu sindroame genetice care îi predispun la cancer de colon. Dacă a fost folosit țesut din colonul sigmoid, screeningul CRC pentru pacienții diagnosticați cu sindrom Lynch alătură colonoscopiei și examenul pelvin. Este contraindicata utilizarea colonoscopului pentru examinarea vaginului format din țesut enteral.
  • Cancerele ginecologice (ovarian și endometrial) – pot fi cancerele santinela pentru sindrom Lynch și sunt diagnosticate cu aproximativ 15 ani mai devreme decât în cazurile sporadice. Datele privind ratele cancerului ginecologic în rândul pacienților transmasculin care au primit GAHT sunt limitate la raportarile de caz. Terapia cu testosteron a fost raportata în studii anterioare ca acceleratoare a hiperplaziei endometriale, insa date recente sugereaza ca terapia cu testosteron nu creste riscul de hiperplazie endometriala la TGD sau în post-menopauza. Asociația profesională mondială pentru sănătatea transgenderilor (WPATH) nu recomandă histerectomia și/sau ooforectomia doar pentru prevenirea cancerului la populația cu risc mediu. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că preocuparea pentru viitorul cancer este un factor major pentru optarea pentru histerectomie în rândul pacienților transmasculin.
  • Pentru transmasculini se recomanda examenul ginecologic în acelasi timp cu cel colonoscopic, pentru ca sedarea din timpul examinarilor să poata ameliora anxietatea examenului pelvin
  • Cancerul de prostata la transfeminini poate fi dificil de diagnosticat clinic (pe seama interventiilor chirurgicale solicitate) motiv pentru care orice crestere a PSA-ului (sub supresie testorsteronica valorile >1 ng/ml sunt anormale) ori semne clinice de malignitate se recomanda a fi urmate de un examen IRM
  • Cancerul mamar la transfeminini se recomanda a fi urmarit dupa 5 ani de terapie estrogenica. Pentru transmasculini, dupa mastectomie bilaterala nu se recomanda screening imagistic. Daca nu s-a optat pentru mastectomie, se recomanda screening-ul cancerului mamar în functie de ghiduri, adaptat istoricului familial. 

Co-design of patient information leaflets for germline predisposition to cancer: recommendations for clinical practice from the UK Cancer Genetics Group (UKCGG), Cancer Research UK (CRUK) funded CanGene-CanVar Programme and the Association of Genetic Nurse Counsellors (AGNC); ·      >50 autori cu 11 afilieri UK

Co-proiectarea este recomandată pentru căile clinice, ghidurile și resursele pentru a include pacienții cu experiență trăită ca parteneri egali pentru îmbunătățirea serviciilor. Aceasta este prima întâlnire din Marea Britanie dedicată recomandărilor pentru practica clinică pentru co-proiectarea pliantelor pentru pacienți despre genetica cancerului. Implementarea registrului național de testare genetica din UK a crescut numărul de persoane cu variante patogene ale liniei germinale, iar orientările naționale privind testarea și managementul clinic promovează accesul și echitatea la îngrijire pentru pacienți. 

Grupul de genetica al cancerului din UK cuprinde peste 350 de clinicieni și oameni de știință, iar colaborările interinstituționale și cu pacienți experimentați, invitați să revizuiască periodic materialele informative adresate pacienților, au concluzionat în urma întâlnirii ca:

  • S-a atins un consens în Regatul Unit cu privire la recomandările clinice pentru conținutul și formatul pliantelor privind cancerul genetic adresate pacienților
  • Recomandările vor promova coerența în întreaga Marea Britanie de informații de înaltă calitate oferite pacienților.
  • Au fost inițiata o listă de încredere, actualizată, cu resurse externe stocate central online.
  • Efortul a fost redus prin colaborare națională interinstituțională și grupuri de lucru

Aceasta este raportarea primei reuniuni din Marea Britanie privind co-proiectarea pliantelor adresate pacienților pentru genetica cancerului, fiind o lucrare cu o contribuție unică în literatură. Colaborarea națională a fost eficientă pentru a maximiza resursele cu scopul comun de a îmbunătăți îngrijirea și resursele pacienților.

Articolul este avizat și aprobat spre publicare de către Comitetul Științific al Societății Romane de Sindrom Lynch reprezentat în aceasta secțiune prin:

  • Prof Univ Dr Maria Sajin
  • Prof Univ Dr Rodica Anghel
  • Prof Univ Dr Monica Cirstoiu
  • Prof Univ Dr Lucian Negreanu
  • Prof Univ Dr Octav Ginghina
  • Prof Univ Dr Simona Stolnicu
  • Prof Univ Dr Șerban Negru
  • Prof Univ Dr Marcel Tanțǎu
  • Prof Univ Dr Alina Popescu
  • Prof Univ Dr Maria Puiu
  • Conf Univ Dr Daniel Costache
  • Conf Univ Dr George Pariza
  • Conf Univ Dr Monica Licu
  • Conf Univ Dr Roxana Bohîlțea
  • Șef Lucrări Dr Raluca Mititelu
  • Dr Florina Nedelea
  • Dr Oana Stanciulea

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *