Recenzie articole de specialitate cu referire la sindromul Lynch în 2023. Partea 1.

Recenzia articolelor despre sindromul Lynch 2023 – partea 1

Anul 2023 a venit cu peste 470 de articole care au făcut referire la Sindromul Lynch, la o simpla căutare în motorul PubMed. 

Între medicii din România care au adus o valoroasă contribuție în acest sens, în ordinea datei de publicare, le mulțumim pentru interesul față de acest sindrom și îi felicităm pe:

    • Dl prof Univ Dr Bogdan Geavlete, director medical al Spitalului clinic de urgenta “Sf Ioan” din București, cel mai nou partener din Reteaua Nationala de Sindrom Lynch a publicat alaturi de distinsa echipa un articol de tip review, in care face o trecere exhaustiva in revista a celor mai importante particularitati sindromice, aplecandu-se cu precadere asupra aspectelor urologice. 

    • Dl Col Medic Dr Claudiu Nistor, șef al secției de chirurgie toracica al SUUMC (primul spital militar din Rețeaua Națională de Sindrom Lynch) publicând un articol referitor la carcinomului adrenocortical MMRd și rolul prognostic al acestei particularități a biologiei tumorale, concluzionând ca impactul terapeutic prin imunoterapie precum și în screening al suprarenalelor la pacienții cu sdr Lynch este un subiect deschis cercetării, necesitând o cazuistica mai extinsa pentru concluzii cu caracter normativ .

    • Dna Conf Univ Dr Adina Ghemigean, membru asociat al SRSL, cu o importantă contribuție medicală, prin consultul pacienților cu sindrom Lynch, precum și științifică prin implicarea activa în seria de cursuri “Sindromul Lynch de la teorie la practica” , prin publicarea unui articol despre boala Paget a osului și sindromul Lynch – o asociere excepțională, în care modul de interacțiune al celor doua variante patogene heterozigote germinale (MSH2- sdr Lynch; SQSTM1- boala Paget a osului) rămâne un subiect deschis, a cărui răspunsuri pot fi obținute în descendenta, prin fiica pacientei care a moștenit ambele mutații, însă impune și o adaptare a programului de screening, articolul făcând o recenzie complexa în acest sens. 

    • Dna Prof Univ Dr Simona Stolnicu, membra a comitetului științific al SRSL,  care, alături de o echipa internațională a studiat MMRd într-o serie de 400 de carcinoame ovariene non-endometrioide. Rezultatele sunt importante atât din perspectiva tehnicii utilizate pentru testare, cât și pentru rolul prognostic al biologiei tumorilor ovariene

    • Dna Dr  Raluca Ioana Stefan-van Staden si Dl inginer Alexandru Adrian Bratei au cercetat un mod inovativ de diagnostic pentru mutațiile MSH2 si MSH6, identificându-le în fluidele pacienților (sânge, sputa, urina) precum si in biopsii tisulare indemne prin senzori stochastici.

    • Prin amabilitatea dlui col medic conf univ dr Daniel Costache care ne-a oferit, drept cadou cu ocazia Lansării Publice și Academice a SRSL posibilitatea redactării un număr suplimentar dedicat Sindromului Lynch, alături de disponibilitatea autorilor, s-au publicat 6 articole cu o valoroasa contribuite științifică, menționate in anteriorul NL, pe care le găsiți disponibile online 

    • Cardiotoxicity of Chemotherapy in Lynch Syndrome – A Literature Review – Bogdan V.

    • Vîlceleanu, Oana C. Voinea, Cosmin Buzila, Diana M. Ciobanu, Liviu Stan, Silviu I.

    • Dumitrescu

    • · Emotional Regulation Strategies in Lynch Syndrome Diagnosis Psychological Adjustment

    • – A Review – Monica Licu, Claudiu G. Ionescu, Florinda Golu

    • · Overview of the Genetic Aspects of Lynch Syndrome – Silvia N. Rădulescu

    • · Lynch Syndrome: Approach from the Gastroenterologist’s Point of View – Livia Ș.

    • Drăgan, Cristian Gheorghe

    • · An Endocrine Perspective on Lynch Syndrome – Alexandra Mirică, Emil A. Ranetti, Oana

    • C. Voinea, Ioana A. Bădărău, Raluca I. Papacocea, Diana L. Păun

    • · Lynch Syndrome – An Overview of the Worldwide Management of This Silent Killer Within

    • Our Genes – Oana C. Voinea, Aurelian E. Ranetti, Lucian G. Eftimie, Adrian V. Dumitru,

    • Teodor I. Constantin, Alexandra Mirică 

map of the world, background, paper-2401458.jpg

Raportări de cazuri clinice

Cazurile clinice particulare care au raportat entități patologice rare asociate sindromului Lynch

au subliniat că un screening universal standardizat nu este suficient pentru a identifica toate malignitatile la care pacienții cu SL pot fi predispuși, demonstrând faptul ca instabilitatea microsatelitară reprezintă un factor intrinsec de risc suplimentar pentru orice fel de neoplazie. De asemenea, în lumina noilor soluții terapeutice care își demonstrează eficienta in tumorile MMRd, expusă in rândurile care urmează, arata importanta căutării acestor trăsături moleculare ale biologiei tumorale in cazuri selecționate.

          Un contingent important de articole s-au concentrat pe particularități ale glioamelor asociate sindromului Lynch. Cea mai consistenta statistica a fost realizata în Franța, într-un lot de 1225 de pacienți cu glioblastoame diagnosticate intre2017 și 2022;  articolul publicat în JCO, arata ca 12.5% dintre pacienții cu glioblastoame IDH-wt dezvoltate înainte de 40 ani au sindrom Lynch, procentul lor scăzând pe măsura ce incidenta se diluează în frecventa specifica populației non-sindromice, respectiv 2.6% în contingentul 40-49 ani și 1.6% în grupa de vârsta >50 ani. Indicația concluzivă a articolului este de testare sistematica a MMRd în glioblastoamele apărute sub 50 ani.

Alte raportări de tumori gliale au făcut subiectul unor articole ce au atras atenția la important testării dMMR și în aceste entități patologice. 

    • în SUA, prin prezentarea unui gliom low grade infiltrativ și multicentric, diagnosticat la 36 de ani la o pacienta cu MLH1 patogen ridica un semnal de alarma referitor la profilul genetic al pacienților cu acest tip rar de malignitate, ce reprezintă 2% din totalitatea glioamelor;  

         Despre CMMDR, ca varianta bialelică patogenă a PMS2 s-au raportat din Japonia cazuri pediatrice de glioblastoame, o fetită de 6 ani și un băiețel de 10 ani, cel din urma dezvoltând ulterior un adenocarcinom de colon și leucemie limfocitară acuta; Din SUA s-a raportat cazul unui tânăr cu astrocitom anaplazic apărut la 5 ani, limfom Burkitt la 7 ani, la 17 ani cu un osteocondrom și la 19 ani cu adenocarcinom de colon. Articolul face o trecere în revista a celor mai actuale criterii de diagnostic ale acestui sindrom rar.

Am considerat oportună menționarea acestui sindrom, pe de o parte ca diagnostic diferențial al sindromului Lynch, iar pe de altă parte, ca un semnal de alarma pentru tinerii cu sindrom Lynch care vor să își dezvolte o familie, întrucât este importantă, înainte de concepție, testarea AMBILOR parteneri pentru mutația deja prezenta.

Despre cancerele apărute la tineri și foarte tineri, în cadrul sindromului Lynch, ca diagnostic diferențial al CMMDR, au fost de asemenea publicate articole în Germania, prin raportarea a doua cazuri pediatrice de osteosarcom la 12 ani, PMS2 patogen, respectiv ependimom anaplazic de fosa posterioara la o pacienta de 1 an, cu PMS2 patogen. CMMDR a fost exclus în ambele cazuri prin testare genetică.  

Alte leziuni preneoplazice au mai fost descrise la copii intr-un articol din Canada, făcând referire la polipi colonici adenomatoși tubulovilosi cu diasplazie de grad scăzut diagnosticați de la 12 ani, MSH6 patogen, concluzionând nevoia unor reglementari de screening și pentru populația pediatrica.

Alte raportări de cazuri au evidențiat prezentări clinice deosebite – carcinom endometrioid retroperitoneal primitiv, fără evidenta unei malignități ginecologice co-existente la o pacienta de 29 de ani cu EPCAM patogen ; fibroza duodenală ce mima o hepatopatie obstructiva neoplazica, la un pacient de 61 ani, cu APP de adenocarcinom de colon și de intestin subțire, tratate neoadjuvant inclusiv prin radioterapie, neuromielitis optica drept sindrom paraneoplazic pentru un adenocarcinom colorectal la o pacientă de 64 de ani cu APP de cancere colorectale și endometriale, MSH2 patogen , sau substrat genetic aglomerat- carcinom ovarian la pacienta cu variante patogene atât ale MSH2 cat și BRCA2  .

Cea mai optimista raportare de caz vine din Lituania, prin descrierea unei doamne de 70 de ani cu MSH2 patogen care a supraviețuit celor 13 malignități metacrone apărute începând cu vârsta de 40 de ani, cu un adenocarcinom jejunal. Au mai urmat, la intervale variabile de timp numeroase adenocarcinoame digestive localizate de la rect pana la stomac,  renal, endometrial și cutanat. 

Răspuns terapeutic al pacienților cu Sindrom Lynch

În lumina imunoterapiei, cu rezultate spectaculoase pentru pacienții cu TMB ridicat și MSI-H/dMMR, numeroase articole semnalează răspunsuri terapeutice ale unor tumori pentru care ghidurile terapeutice prezente nu includ aceasta linie terapeutica în managementul lor. 

Pentru cancerele uroteliale s-a raportat răspuns radiologic complet în urma tratamentului cu anticorpi monoclonali anti PDL-1 pentru un carcinom urotelial la o pacienta de 49 de ani, MSH2 patologic. La diagnostic a fost stadializat pT3N0L1V1 și tratat prin nefrourectomie radicala dreapta și gemcitabina cu cisplatin, dar la 8 luni de la finalizarea tratamentului pacienta a dezvoltat metastaze osoase și pulmonare. Imunoterapia a dus la remisia completa a leziunilor după 7 administrări.

Un studiu mai consistent, cu rezultate similare, care demonstrează eficienta imunoterapiei în cancerele uroteliale, a fost descris în China, prin analiza a 15 cazuri de carcinoame uroteliale asociate sindromului Lynch .

Pentru cancerele de prostata s-a observat eficienta imunoterapiei ca prima linie de tratament, în combinație cu castrarea chimica, pentru un pacient cu adenocarcinom de prostata de grad înalt, local avansat, cu istoric patologic de carcinom al vezicii urinare, cancer de colon drept, carcinom scuamos de tonsilă și numeroase alte carcinoame scuamoase și sebacee cutanate, cu MSH2 patogen și BRCA2 VUS. Articolul subliniază importanta testării IHC a MMRd pentru cancerele de prostata, în lumina targetarii lor terapeutice prin imunoterapie.

Pentru cancerele cutanate asociate sindromului Lynch, un studiu american a comparat agresivitatea carcinoamelor sebacee dintr-un lot de 105 pacienți cu sindrom Lynch și alt lot de 3677 pacienți fără sindrom Lynch a concluzionat ca indiferent de contextul genetic, carcinoamele sebacee au o agresivitate similara . Același lucru a fost observat și pe un lot distinct de pacienți, din 2 centre terțiare din UK, care a concluzionat ca factori independenți de risc pentru progresia acestor leziuni sunt marginile de rezecție intratumorale și dimensiunea tumorii, iar tipul histopatologic sau statusul MMR nu influențează prognosticul . 

Cancerele pulmonare MMRd/MSI-H au fost investigate într-un studiu care a identificat 21 de pacienți cu NSCLC și 6 pacienți cu SCLC cu aceste particularități moleculare. Comparativ cu cele MMRp/MSS, cele care au făcut obiectul studiului au avut un TMB semnificativ mai ridicat. Beneficiu clinic de durata a fost obținut prin imunoterapie pentru 3 din 8 pacienți cu NSCLC în stadiu avansat, respectiv pentru 2 din 2 pacienți cu SCLC în stadiu avansat. Spectrul variat de răspuns sugerează implicarea și a altor mutații în carcinogeneza pulmonară MSI-H/MMRd. Dintre acestea, un singur caz a fost confirmat cu mutație germinala MSH2  . Un alt articol raportează cazul unui bărbat nefumător, în vârstă de 53 de ani, cu MSH2 patogen, fără antecedente personale sau familiale oncologice, care a fost diagnosticat cu un carcinom scuamos bronhopulmonar T3N2M0 (std IIIb). După stabilizarea bolii prin chimioterapie și radioterapie, pacientul a primit Ac monoclonali anti PDL1 începând din octombrie 2019, iar pana la momentul publicării articolului, se pare ca răspunsul terapeutic obținut este durabil.

Cancerele ginecologice au ca reprezentat de seama în sindromul Lynch carcinoamele endometriale. Acestea pot fi „leziuni-santinela” pentru femeile cu acest sindrom, reprezentând prima manifestare sindromică pentru 50% dintre ele.

Evaluarea a 1514 carcinoame endometriale endometrioide a vrut să analizeze rolul prognostic al statusului MMR. Dintre acestea, un sfert (25.9%) au fost MMRd, însă majoritatea (240 din 348) au fost rezultatul hipermetilarii promotorului, sindromul Lynch fiind probabil pentru 68 de cazuri. Urmărirea evoluției pe parcursul, în medie, a 2.5 ani, a concluzionat ca MMRd este factor de predicție independent pentru metastaze limfoganglionare, fiind asociat cu un o perioadă mai scurta de Disease Free Survival, fără sa influențeze însă Overall Survival. Acest lucru nu s-a observat pentru pacientele cu probabil sindrom Lynch, adică cele MMRd fără hipermetilarea promotorului, și nici la cele cu MMRp, pentru care prognosticul este mai favorabil  . O raportare de caz de la MD Anderson vine să confirme ipoteza de mai sus, prin răspunsul complet obținut după administrarea Pembrolizumab pentru un carcinom endometrial local avansat diagnosticat la 46 de ani.

Deși mai rar, carcinoamele ovariene fac parte din spectrul manifestărilor maligne ale sindromului Lynch. Eficiența imunoterapiei pentru un carcinom ovarian rezistent la sărurile de platina în cazul unei paciente de 44 de ani cu MSH2 patogen a fost documentata intr-un articol german.

Referitor la eficienta anexectomiei bilaterale profilactice, un studiu retrospectiv, pe 10 ani, din New York ce a analizat 643 de paciente, dintre care 22% aveau deja un istoric de carcinom mamar horomopozitiv restul fiind cunoscute cu variante patogene predispozante pentru carcinoame endometriale, respectiv BRCA1, BRCA2 și cele specifice sindromului Lynch, a constatat ca histerectomia profilactică a fost mai frecvent asociată cu rasa neagră precum și cu un istoric personal de carcinom mamar. Pe parcursul studiului, numărul histerectomiilor profilactice a suferit un declin, iar semnalul de alarmă este că se impune un protocol de indicație a acestor intervenții .

Cazul unei paciente cu MLH1 VUS, clasificata drept patogena în 2022, a fost prezentat pentru particularitatea unui cancer mamar ER+PR+HER2- de a răspunde complet la imunoterapie, deși la inițierea acesteia pacienta trecuse prin 2 linii terapeutice, prezentând multiple metastaze osoase și viscerale .

Cancerele digestive

Cancere de colon transvers la o pacienta de 47 ani cu  MSH2, în stadiu polimetastatic ,  carcinom gastric la pacienta MSH2 patogen  ,    precum și cancere colorectale metastatice MSI-K/MMRd și mutație BRAF V600E/Ras coexistente  sau cancere ductale pancreatice, adenocarcinom duodenal au demonstrat un răspuns favorabil la imunoterapie, indiferent de alte mutații genetice intricate. 

Pentru cancerele colorectale targetate terapeutic cu imunoterapie, a căror tratament s-a întrerupt din cauza toxicităților, un studiu ce a urmărit 64 de pacienți, derulat în MD Anderson, USA , a arătat ca s-a menținut controlul bolii la distanta, pentru 90% dintre pacienți. De asemenea, a fost descris cazul unui pacient tratat pentru carcinom colorectal cu Ac anti PDL-1, sub care s-a constatat progresia bolii. Dubla imunoterapie utilizând alt Ac Monoclonal anti PDL1 și Ac monoclonal anti CTLA-4, au dus la remisia completă a bolii, în cele 10 luni de urmărire. Articolul subliniază nevoia unui algoritm terapeutic pentru pacienții care au progresia bolii sub un singur agent imunoterapic .  

În China a fost raportat cazul unui pacient cu adenocarcinom de colon std IIIC și keratoacantom, care a obținut răspuns complet după colectomie și 12 luni de mono terapie cu Ac monoclonal anti PDL-1, pe o perioada de 44 de luni, pana la publicarea articolului.

Specificitatea eficientei imunoterapiei pentru cancerele colorectale din sindromul Lynch a fost evaluata și de un studiu a 75 de pacienți din China, care a demonstrat că aceasta este limitată, fiind inutilă pentru cancerele MMRp/MSS precum și pentru carcinoamele mucinoase sau cu celule în inel cu pecete . Un alt studiu, din aceeași tara, subliniază importanta caracterizării biologiei tumorale până la nivel molecular, întrucât sunt targetabile terapeutic cele care au ca substrat o variantă patogenă .

Utilizarea imunoterapiei pentru patologii maligne ale tubului digestiv, non-colorectale, în studii clinice a concluzionat ca majoritatea cancerelor non-colorectale digestive ale pacienților cu sindrom Lynch sunt diagnosticate în stadii incipiente, precum și faptul ca prognosticul lor în stadii avansate au un prognostic modest când sunt tratate prin chimioterapie clasica.

Între efectele adverse ale imunoterapiei administrate pacienților cu sindrom Lynch pentru neoplazii colorectale sunt menționate miocardita autoimuna , angioedem la 18 luni de la începerea imunoterapiei ; colită severă imun-mediată la un pacient de 20 ani;

Ipoteza modificării riscului de noi neoplazii pentru pacienții cu sindrom Lynch tratați cu imunoterapie a fost investigată printr-un articol care a arătat o scădere a incidentei acestor cancere, însă insuficientă pentru a modifica măsurile de screening recomandate prin ghiduri .  

Eficiența remarcabilă a imunoterapiei în cancerele colorectale cu instabilitate microsatelitară poate genera ipoteza unei noi paradigme, aceea a managementului ne-chirurgical al pacienților ; până a ajunge însă acolo, referitor la strategia optimă de colectomie, un studiu german concluzionează că procedurile minim invazive sunt recomandabile prioritar ori de cate ori este cazul, chirurgia robotică putând fi preferabila laparoscopiei;

Legenda:

MMRp – Miss Match Repair Proficient – rezultat obtinut în urma testarii IHC a tumorilor pentru MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 care arata prezenta tuturor celor 4 markeri

MMRd- miss match repair deficient – rezultat obtinut în urma testarii IHC a tumorilor pentru MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, care arata lipsa de expresie a macar unuia dintre markeri

MSS- Microsatelite Stable- rezultat obtinut în urma testarii PCR, care arata stabilitatea microsatelitara a tumorii

MSI – Microsatelite Instable – rezultat obtinut în urma testarii PCR, care arata instabilitatea microsatelitara a tumorii

Mențiune: 

Am exclus din recenzie prezentările de caz care nu au expus în mod explicit diagnosticul genetic, prin NGS de sindrom Lynch, sustinute doar din ipoteze clinice, IHC sau PCR, neconfirmate prin testare genetica. Acestea au fost din Macroc  , Sri Lanka   , Coreea,    India  , Japonia , Taiwan , Iraq, precum și cele care nu au putu fi accesate gratuit, iar din abstractul disponibil free of charge nu reiese mutația implicata https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37422136/https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/24741264231157231?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed;

Va urma prezentarea principalelor ghiduri actualizate precum și consensuri internaționale referitoare la sindromul Lynch, alături de zonele cele mai efervescente ale cercetării!

Autor: Dr Oana Cristina Voinea

 

Recenzie articole de specialitate cu referire la sindromul Lynch în 2023. Partea 1.

1 thought on “Recenzia articolelor despre sindromul Lynch 2023 – partea 1”

  1. Alaturi de Dumneavoastra si impreuna cu Dumneavoastra in demersul stiiintific pe care il intreprindeti, deja cu o experienta de admirat!
    Mult succes in continuare!
    Cu respect,

    Gabriel Becheanu

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *